ثباتية المستحضرات الدوائية

تصنيف أولي: 

1- مقدمة:

تشتمل هذه الدلائل على ارشادات تتعلق بدراسة ثبات المستحضرات وعلى توصيات حول ظروف التخزين الملائم وتحديد عمر المستحضر الدوائي المصنع بشكل نهائي.

 

2- بعض التعاريف والمفاهيم:

الثبات: هو احتفاظ المستحضر الدوائي بخصائصه ضمن حدود معينة خلال مدة صلاحيته، وينبغي مراعاة النواحي الكيميائية والفيزيائية والجرثومية للثبات.

طرق دالة الثبات: هي طرق التحليل الكمي التي تميز المادة الدوائية عن نواتج التحطم والسواغات المتداخلة في المستحضرات الدوائية من أجل أن يتم قياس محتوى المادة الفعالة بدقة.

دراسات الثبات المسرع Accelerated Stability Study: وتتعلق بإعداد دراسات لزيادة معدل التحطم الكيميائي و التغير الفيزيائي للمستحضر عن طريق المبالغة في ظروف التخزين، من أجل متابعة تفاعلات التحطم عن طريق الكروماتوغرافيا السائلة HPLC، والتكهن بعمر المستحضر في ظل ظروف التخزين العادية (درجة حرارة دون 25مْ). ويمكن أن تشمل الدراسات التسارعية رفع درجة الحرارة، وزيادة الرطوبة، وتركيز الضوء، وخفض درجة الحرارة واستخدام مبدأ التجميد والإسالة بحسب اللزوم.

دراسات الوقت الفعلي (Long Term): تقييم التجارب المتعلقة بالخصائص الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية والجرثومية لمستحضر ما خلال عمر المستحضر، وتخزين العينات في ظروف التخزين المتوقعة في السوق التي سيباع فيها المستحضر، واستخدم النتائج في تحديد مدة صلاحية المستحضر وظروف التخزين المقترحة.

عمر المستحضر (Shelf life): وهي الفترة الزمنية التي من المتوقع أن يظل فيها المستحضر بعد صنعه محتفظاً بالمواصفات المحددة له، شريطة تخزينه حسب ما هو مبين على اللصاقة.

المناطق المناخية: يقسم العالم إلى أربع مناطق في ضوء الظروف المناخية السنوية السائدة وفيما يلي المناطق المناخية الأربع المقسم إليها العالم لأغراض اختبارات الثبات:

المنطقة الأولى: معتدلة، Temperate.

المنطقة الثانية: شبه مدارية مع احتمال ارتفاع درجة الرطوبة، Sub-tropical with possible high humidity.

المنطقة الثالثة: حارة/جافة، Hot/dry.

المنطقة الرابعة: حارة/رطبة، Hot/humid.

 

  3- الهدف من اختبارات الثبات:

يوضح الجدول التالي الأهداف الرئيسية لاختبارات الثبات:

الهدف

نوع الاختبار

الاستخدام

انتقاء تركيبات ونظم للتعبئة تفي بالغرض منها من حيث الثبات.

تسارعي.

من أجل تطوير المستحضر.

تحديد مدة الصلاحية وظروف التخزين.

تسارعي أو طويل الأمد.

من أجل تطوير المستحضر وإعداد ملف التسجيل في وزارة الصحة.

إثبات مدة الصلاحية المبينة.

طويل الأمد.

إعداد ملف التسجيل.

التحقق من عدم ادخال أي تغيير على المستحضر أو عملية الصنع يمكن ان يؤثر في ثبات الدواء تأثيراً ضاراً.

تسارعي أو طويل الأمد.

توكيد الجودة عموماً بما في ذلك مراقبة الجودة.

 

3-1: مرحلة التطوير: تجرى اختبارات الثبات التسارعية لمقارنة التركيبات البديلة، أو مواد التعبئة، أو عملية الصنع في التجارب القصيرة الأمد أو كل ذلك.

3-2: ملف التسجيل: ينبغي أن تطلب وزارة الصحة من الشركة الصانعة موافاتها بمعلومات حول ثبات المستحضر ونتائج الإختبارات التي أجريت على المستحضر النهائي في العبوة النهائية، حيث تتأتى المعلومات المقدمة عادة من كل من الدراسات التسارعية ودراسات الثبات الفعلي (طويل الأمد).

3-3: فترة ما بعد التسجيل: تقوم الشركة الصانعة بإجراء دراسات مستمرة حول الثبات الفعلي (طويل الأمد) لإثبات تاريخ انتهاء الصلاحية وظروف التخزين المتوقعة سلفاً.

4- بروتوكول دراسة ثبات المستحضرات:

أ‌.         يتطلب تصميم دراسة ثبات المستحضر الدوائي معرفة خصائص المادة أو المواد الداخلة في تركيبه وخصائص ثباته.

ب‌.     عند تصميم برنامج اختبارات الثبات ينبغي أن يؤخذ في الحسبان السوق الذي سيطرح فيه الدواء والظروف المناخية السائدة في المنطقة التي سيستخدم فيها الدواء.

ونظراً لوجود قلة من البلدان في المنطقة المناخية الأولى، يوصى بأن تطبق شروط المنطقة المناخية الثانية إذا كان يعتزم تسويق المستحضر الدوائي في مناطق ذات مناخ معتدل. كما يوصى أن يؤخذ بالحسبان ، عند إعداد برنامج اختبارات الثبات، الظروف الخاصة بالمنطقة المناخية الرابعة.

ت‌.     من بين ما يتطلبه التسجيل توفير معلومات عن الثبات من الاختبارات التسارعية والفعلية و ذلك لثلاث تشغيلات من نفس المستحضر، وشكل الجرعة، والعبوة المقترحة لتسويق المستحضر بها.

ث‌.     تتطلب دراسات الثبات المستمرة أخذ عينات من تشغيلات الإنتاج الحالي وفقاً لجدول محدد سلفا، ويقترح في هذا الصدد السلوبان الآتيان:

- اختبار تشغيلة كل سنتين من المستحضرات التي تعتبر ثابتة (وإلا فتختبر تشغيلة كل سنة).

- اختبار تشغيلة كل 5-3 سنوات من المستحضرات التي أصبح ثباتها أمراً مفروغاً منه ما لم يطرأ على المستحضر تغيير جوهري كتغيير التركيبة أو طريقة التصنيع.

 

4-1: الدراسات التسارعية: تتحدد ظروف الاختبار بحسب المنطقة المناخية التي سيتم فيها توزيع واستخدام المستحضرات وكذلك بحسب شكل الجرعة.

يبين الجدول التالي مثالاً لظروف دراسات الثبات التسارعية:

درجة الحرارة  مْ ± 2 مْ

الرطوبة (% ± %5)

المدة (أشهر)

المنطقتان الأولى (المعتدلة)، والثانية (شبه المدارية):

 40 مْ

75

3

المنطقتان الثالثة (حار/جاف)، والرابعة (حار/رطب): 40 مْ

75

6

 

-        والتغير الملموس اثناء الاختبارات التسارعية هو:

.1 نقصان الفاعلية بنسبة 5% من قيمة القياس الأول للتشغيلة (Initial test).

.2 تجاوز أي ناتج للتحطم لحدود مواصفات الدواء.

.3 وقوع المستحضر خارج حدود درجة الحموضة.

.4 نتائج اختبار التفتت أو الانحلالية خارج حدود المواصفات لـ 12 كبسولة أو مضغوطة.

.5 عدم استيفاء مواصفات المظهر والخصائص الفيزيائية، كاللون، والانفصال إلى طبقات، والقابلية للتعلق من جديد، والهشاشية، والقساوة، والمحتوى الجرثومي، وما إلى ذلك.

-        ويعتبر معدل الاختبارات التالي محبذاً:

الدراسة التسارعية: اختبارات في بداية التصنيع (صفر)، 1، 2، 3 أشهر، و 6 أشهر عند اللزوم.

 

4-2: دراسات الوقت الفعلي: يراعى في ظروف التخزين التجريبية أن تكون أقرب ما يمكن لظروف التخزين الفعلية المتوقعة. وفيما يتعلق بمدة الدراسات لأغراض التسجيل فلا بد أن تتوافر في وقت التسجيل نتائج دراسات لا تقل مدتها عن ستة أشهر.

دراسة الوقت الفعلي: اختبارات في بداية التصنيع (صفر)، 3، 6، 9، 12، 18، 24 شهراً، و بعد ذلك مرة كل سنة.

 

4-3: الفحص الجرثومي: ينبغي مراقبة الفحص الجرثومي للمستحضرات المتعددة الجرعة، المعقمة وغير المعقمة، وذلك لتلافي أي خطر جرثومي وتلافي انعدام الثبات.

 

4-4: اعتبارات أخذ العينات: يتطلب تحديد الاختلاف بين تشغيلة وأخرى بإدراج ثلاث تشغيلات على الأقل في برنامج اختبارات الثبات لأي مستحضر، ويفضل وجود أكثر من ثلاث تشغيلات مما يؤدي إلى مزيد من الثقة بخواص ثبات المستحضر المعلنة. أما اختيار العينات للعبوة النهائية فيجب أن يتم بالاختيار العشوائي السليم.

4-5: طرق التحليل: ينبغي أن يتم تحديد جميع خصائص المستحضر التي يمكن أن تتأثر بالثبات كاختبارات الفاعلية، واختبارات نواتج التحطم، بالإضافة إلى الاختبارات الفيزيائية والكيميائية (اللون، درجة الحموضة، القساوة، التفتت أو الانحلالية، ...الخ).

 

4-6: تقرير دراسة الثبات: يتم اعداد تقرير عن دراسة الثبات من أجل الاستخدام الداخلي، ولأغراض التسجيل، بحيث يوضح فيه بالتفصيل تصميم ومفهوم الدراسة والنتائج والاستنتاجات. ويتم عرض النتائج في جدول أو مخطط على أن تعطى نتائج اختبار كل تشغيلة في بداية التصنيع وخلال الفترات المختلفة اثناء دراسة ثباتها. أخيراً يجب استخدام هذه النتائج في تقييم ثبات المستحضر ومن ثم تحديد عمر المستحضر المقترح وظروف التخزين.

 

4-7: عمر المستحضر وظروف التخزين المقترحة: يتحدد عمر المستحضر وفقاً لظروف التخزين. وإذا كانت تشغيلات أحد المستحضرات مختلفة الثبات فإن عمر المستحضر المقترح يتحدد بأقلها ثباتاً، ما لم تكن هناك أسباب أخرى مبررة لها. ويمكن تحديد عمر المستحضر المبدئي لمدة 24 إلى 36 شهراً، شريطة:

-        ثبات المادة الفعالة بحيث لا تتحطم بسهولة.

-        اجراء دراسات الثبات كما هو موضح في الفقرتين 4-1 و 4-2، بدون أي تغيير جوهري في ثبات المستحضر.

-        توفر معطيات مدعمة تدل على أن المستحضرات المماثلة قدد حدد لها عمر مقداره 24 إلى 36 شهراً.

-        مواصلة اجراء دراسات الوقت الفعلي من قبل الشركة الصانعة إلى أن تتم تغطية عمر المستحضر المقترح ، وتقديم النتائج إلى وزارة الصحة فور ورودها.

وبعد تقييم الثبات، توضع على عبوة المستحضر ظروف التخزين الملائمة (مثل: تخزين عند درجة الحرارة المعتادة: 15 مْ - 30 مْ، أو تخزين عند درجة الحرارة من 2 مْ إلى 8 مْ في البراد، أو تخزين في مجمدة بين -5 مْ إلى -20 مْ. كما يمكن إضافة إرشادات تحذيرية عامة، مثل يحفظ بعيداً عن الضوء، أو يحفظ في مكان جاف.

 

ويبين الجدول أو المخطط التالي مثالاً لدراسة ثباتية لأقراص بيوكسيم 200 :

STABILITY STUDY DATA

 

- Long Term Testing Conditions at (25°C / 60% RH) -

Product: BIOXIME 200 TABLETS. (SHIFA, SYRIA)

 

 

 

Mfg. Date: 01. 2008

Batch No. 3

 

 

 

Exp. Date: 01. 2011

Pack: blister of PVC / aluminum.

 

 

 

Storage conditions: 25° C ± 2° C, 60 ± 5 % RH.

Label claim: Each coated tablet contains: Cefixime 200 mg, As Cefixime Trihydrate USP.

 

Test

Requirements

Initial

3 Months

6 Months

9 Months

12 Months

18 Months

24 Months

36 Months

Description

- White to creamy, biconvex circular tablets.

white to creamy

white to creamy

white to creamy

white to creamy

white to creamy

white to creamy

white to creamy

white to creamy

Identification

Main peak in HPLC.

Complies

Complies

Complies

Complies

Complies

Complies

Complies

Complies

Dissolution

Not less than 75% (Q) of the labeled amount of cefixime (C16H15N5O7S2) is dissolved in 45 minutes.

90.33%

89.74%

89.39%

90.05%

89.79%

85.67%

81.17%

78.92%

Water

Not more than 10.0 %.

6.75%

6.70%

6.80%

6.79%

6.84%

6.81%

6.71%

6.73%

Friability 

Not more than 1.0 %.

Less than 0.50 %

less than 0.50%

less than 0.50%

less than 0.50%

less than 0.50%

less than 0.50%

less than 0.50%

less than 0.50%

Assay, HPLC

90.0% to 110.0% of the labeled amount of Cefixim.

100.11%

100.55%

100.20%

100.86%

100.32%

98.66%

97.78%

97.09%

Conclusion: the product was stable up to 36 months when stored at 25° C ± 2° C, 60 ± 5 % RH. Stability study was conducted in the final packing.

 

مدير قسم الثباتية

 

                                                                                شفا للصناعات الدوائية